Effets du rayonnement gamma sur la dégradation et la stérilisation du poly(L-lactide) (PLLA)

Article rédigé par : Diane Samson

Figure 1: Filament en PLLA de qualité médicale de Novus Life Sciences.

1. Introduction

En ces dernières décennies, l'intérêt pour l'utilisation de matériaux à base d'acide polylactique (PLA), tels que le PLLA (Figure 1), n'a cessé de croître dans les industries biomédicale et de l'emballage en raison de leurs performances mécaniques, de leur biocompatibilité et de leur faible coût (8). Une considération majeure pour l'utilisation de matériaux à base de PLA dans les applications biomédiques est le processus de stérilisation. Les techniques de stérilisation et de désinfection basées sur les rayonnements comprennent le rayonnement gamma, le faisceau d'électrons (e-beam) et l'irradiation aux ultraviolets (UV) (17). L'irradiation gamma est une méthode de stérilisation simple, efficace et dotée d'une forte pénétration.

Les biomatériaux peuvent subir des modifications physiques et chimiques sous l'effet de techniques de stérilisation basées sur les rayonnements, telles que le rayonnement gamma (8, 17). Cela peut présenter des inconvénients, tout comme d'autres techniques de stérilisation traditionnelles telles que l'autoclave et l'oxyde d'éthylène (EtO) (1, 17). Par exemple, la stérilisation à l'oxyde d'éthylène (EtO) est efficace à basse température, ce qui la rend adaptée aux biomatériaux sensibles à la chaleur (17). Cependant, l'oxyde d'éthylène (EtO) peut laisser des résidus nocifs qui altèrent la surface du matériau et peuvent être toxiques pour les cellules (1, 17). Une ventilation poussée est alors nécessaire pour éliminer les résidus d'EtO (17). La stérilisation thermique, telle que la vapeur et la chaleur sèche, est efficace, simple et rapide (17). Néanmoins, des températures élevées prolongées peuvent endommager les polymères biodégradables (17). Une autre option est la stérilisation par irradiation, qui comprend les rayonnements gamma, le faisceau d'électrons et les ultraviolets (UV) (17). L'irradiation gamma, utilisant le cobalt-60, est une méthode simple et efficace, mais elle peut altérer les propriétés du biomatériau (17), en particulier lorsque les matériaux à base de PLA sont hautement sensibles aux rayonnements (8).  

Le choix de la méthode de stérilisation appropriée permet de préserver la biocompatibilité et l'intégrité structurelle (1, 8, 17). Il n'existe pas de technique de stérilisation "parfaite" unique, c'est pourquoi la sélection doit se baser sur le produit spécifique, l'application et les méthodes de stérilisation les plus récentes disponibles (1, 8, 17).

2. Propriétés du poly(L-lactide) (PLLA)

Figure 2: Centre : Carbone chiral du PLA marqué d'un astérisque. Gauche : PLLA, L-lactide. Droite : PDLA, D-lactide (Créé avec chemspider.com).

Le PLLA est un polymère approuvé par la FDA, reconnu pour sa faible toxicité par rapport à d'autres polymères synthétiques (5). Il a démontré des effets anti-infectieux et peut offrir des propriétés mécaniques adaptées à des processus de régénération prolongés lors de l'implantation (5). Le comportement mécanique du PLLA dépend fortement de son poids moléculaire (MW), de sa cristallinité et de ses caractéristiques de vieillissement (5). Les caractéristiques de vieillissement font référence aux modifications de ses propriétés mécaniques au fil du temps, telles que la fragilisation, l'augmentation de la rigidité et la diminution de la résistance aux chocs, ce qui peut affecter les performances du produit final.

Le PLLA est un polymère thermoplastique et transparent (5). La transparence dépend des morphologies cristallines et de la cristallinité du polymère (5). Comme l'indique le Tableau 1, le PLLA présente une température de fusion comprise entre 170 et 190 °C et une température de transition vitreuse (Tg) d'environ 60 °C (5, 14). Sa résistance mécanique se situe autour de 4,8 GPa, selon son poids moléculaire (MW) (5). En raison de sa nature de poly(ester), le PLLA est hydrophobe, ce qui lui permet de se dégrader tout en conservant sa structure (5) (Tableau 2). La longueur des chaînes de PLLA, son poids moléculaire et sa stabilité structurelle peuvent être considérablement réduits sous l'effet d'un contrainte thermique et mécanique (5). La forme cristalline α du PLLA est la plus stable d'un point de vue thermodynamique, les dipoles C=O étant orientés de manière aléatoire le long de la chaîne principale, ce qui donne une forme non polaire (5).

Propriétés physiques	PLLA
Température de transition vitreuse, Tg (°C)	55-60
Température de transition vitreuse, Tm (°C)	170 – 190
∆Hm (J.g−1)	40 – 50
Td (°C)	310
Densité (g.cm−3)	1.25 – 1.29
Résistance à la traction (Mpa)	40 – 70
Module d'élasticité (Gpa)	7 – 10
Module de Young (Gpa)	2 – 5
Résistance mécanique (Gpa)	4.8
Allongement (%)	2 – 10
Cristallinité (%)	0 – 37
Période de dégradation	1.5 – 3 years

Tableau 1: Propriétés physiques du PLLA (Données tirées de (1, 3, 6, 14 et 22)).

Avantages	Inconvénients
(1) Dégradation non toxique (2) Haute résistance (3) Excellente processabilité (4) Excellente biocompatibilité	(1) Faible intrusion cellulaire (2) Longue durée de dégradation

Tableau 2: Résumé des avantages et des inconvénients du PLLA (Modifié d'après (3)).

3. Méthodes courantes de stérilisation

La stérilisation élimine la vie microbienne, y compris les virus, les bactéries et les champignons (1). La méthode de stérilisation sélectionnée doit préserver les propriétés du PLLA, car une altération pourrait entraîner des réponses indésirables ou des problèmes fonctionnels lors de son utilisation dans l'organisme (1, 17). Le Tableau 3 présente les techniques de stérilisation existantes pour le PLLA et leurs effets altérants potentiels.

Méthode de stérilisation	Effets d'altération
Rayonnement gamma	Ils modifient le poids moléculaire et la structure des chaînes, bien que ces changements soient généralement acceptables (1).
Autoclave	Déformations significatives et changements structurels (1).
Oxyde d'éthylène (EtO)	Variation mineure du comportement des caractéristiques, incluant une augmentation de la cristallinité, une diminution de l'allongement à la rupture et, dans certains cas, une variation de la mouillabilité (15). Les principaux problèmes sont la toxicité et les résidus (1).
Rayonnement par faisceau d'électrons (e-beam)	Moindre dégradation par rapport au rayonnement gamma, mais le degré de dommage dépend du niveau d'énergie utilisé (1).
Gaz plasma haute pression (HPGP) et CO₂ supercritique	Techniques plus récentes.   S'avèrent être des méthodes de stérilisation efficaces mais douces (1).

Tableau 3: Un aperçu bref des effets potentiels de chaque méthode de stérilisation sur le PLLA.

4. Impact du rayonnement gamma sur les propriétés du PLLA

4.1 Cinétique de la dégradation hydrolytique

L'irradiation gamma peut influencer la dégradation du PLLA, principalement par le biais de l'hydrolyse (8, 16). Des changements importants dans les propriétés mécaniques, telles que le module de Young et la résistance à la traction, ont été signalés après la stérilisation (17). Le rayonnement à haute énergie peut rompre les chaînes du polymère, entraînant une réduction du poids moléculaire (PM) total du matériel (15). Au fur et à mesure que les chaînes se fragmentent, le degré de cristallinité du PLLA augmente (15).

L'impact du rayonnement gamma sur le PLLA peut être complexe. Bien qu'il diminue initialement le PM, cette réduction peut accélérer la cristallisation lors de la dégradation hydrolytique ultérieure par rapport au PLLA non irradié (8). Cette augmentation de la cristallinité peut, à long terme, ralentir la dégradation totale du PLLA (8). En d'autres termes, l'accélération initiale de la dégradation, provoquée par la réduction du PM induite par le rayonnement, est finalement compensée par la formation de régions plus cristallines et résistantes à l'hydrolyse (8). Par conséquent, il est nécessaire d'évaluer soigneusement les changements dans le comportement de dégradation induits par l'irradiation pour s'assurer que l'échafaudage se dégrade à la vitesse appropriée, favorisant ainsi la régénération tissulaire. La vitesse de dégradation optimale d'un support 3D doit correspondre au taux de dépôt de la matrice extracellulaire (MEC) du tissu spécifique (5).

4.2 Changements dépendants de la dose dans le PLLA

Les changements dans le PLLA dépendent de la dose, comme le montre le Tableau 4 (5, 18). Des doses faibles de rayonnement gamma (jusqu'à 30 kGy) dégradent le PLLA, tandis que des aspects tels que la couleur et la perméabilité à l'oxygène restent inchangés (5). La Tm, la température de transition vitreuse (Tg) et le poids moléculaire moyen en nombre (Mn) du PLLA diminuent de manière abrupte, bien que la vitesse de cette diminution se réduise à des doses plus élevées (18).

À des doses élevées, l'irradiation peut diminuer l'allongement du PLLA, provoquant une fragilité (9). La fraction de cristaux de PLLA avec une Tm plus élevée augmente avec la dose de rayonnement, probablement en raison de la formation de la forme cristalline α' moins ordonnée, qui se recristallise ensuite lors du chauffage (9). Jusqu'à une dose de 200 kGy, le PLLA se dégrade principalement par scission aléatoire des chaînes (18). La scission des chaînes devient moins prononcée au-dessus de 50 à 200 kGy, et dans cette plage, des réactions de recombinaison ou de réticulation partielle peuvent également se produire dans le PLLA (9, 18).

Dose d'irradiation (kGy)	Changements des propriétés du PLLA
1 - 30	Diminution prononcée de: Température de fusion (Tm), température de transition vitreuse (Tg) et poids moléculaire moyen en nombre (Mn) des matériaux à base de PLA. Diminution de: Allongement. MW et température de cristallisation (Tc). Résistance à la traction, allongement à la rupture et module d'élasticité. Ténacité Perméabilité à la vapeur d'eau et au dioxyde de carbone des matériaux à base de PLA. Tension superficielle. Non affecté: Perméabilité à l'oxygène. Stabilité de la couleur.
> 50	Augmentation de: Fragilisation. Fraction de cristaux de PLLA avec une température de fusion (Tm) plus élevée. Diminution de: MW.  Escision des chaînes moins prononcée. Changement partiel de l'énergie de surface dû à la scission des chaînes.
≤ 200	Il se dégrade principalement par scission aléatoire des chaînes.
> 200	Des réactions de recombinaison ou de réticulation partielle peuvent également se produire dans le PLLA, en plus de la scission des chaînes.

Tableau 4: Effets de la radiación gamma sur les propriétés du matériau PLLA à doses faibles et élevées (5,8,9,15,18).

4.3 Impact de l'oxygène sur la dégradation du PLLA

La baisse de la masse molaire moyenne (Mn), la température de fusion (Tm) et la température de transition vitreuse (Tg) des matériaux à base de PLA irradiés en air est plus rapide que dans un environnement sous vide (18). Cela indique que la présence d'oxygène, en combinaison avec la radiation, favorise des réactions d'escission des chaînes par oxydation, ce qui accélère la dégradation du polymère PLLA par rapport à une exposition à la radiation en l'absence d'oxygène (18).

4.4 Impact des rayonnements gamma sur la durée de vie

Étant donné que la durée de vie ( shelf life ) est connue pour être directement influencée par les conditions initiales du matériau avant le processus de vieillissement, Krug et coll. ont montré que les méthodes de stérilisation par irradiation gamma et par EtO affectent principalement l'état initial des matériaux à base de PLA et, par conséquent, leur durée de vie (sur une période de vieillissement de deux ans), plutôt que la cinétique réelle de dégradation au cours du temps (16). La dégradation des matériaux à base de PLA est décrite comme se déroulant selon un processus linéaire en deux étapes, avec une vitesse accélérée lors de la seconde étape, probablement en raison de la formation de groupements terminaux catalytiques (16) (voir Figure 3).

Une corrélation directe a également été observée entre l'absorption d'humidité et la progression de la dégradation (voir Figure 4) (16). La teneur en humidité mesurée dans les granulés de PLLA a augmenté tout au long de la période de vieillissement/dégradation, quel que soit le type spécifique de PLA (16). Les données relatives aux variations de la teneur en humidité ont pu être décrites par un processus linéaire en deux étapes ou à l'aide d'une fonction exponentielle (16).

Figure 3. La dégradation des matériaux à base de PLA selon un processus en deux étapes, entre un et deux ans de vieillissement accéléré. L'étude a obtenu ces données par vieillissement accéléré (ACC) (Graphique tiré de (16)).

Figure 4. Augmentation progressive de la teneur en humidité des granulés de PLA au cours du temps, selon un processus linéaire en deux étapes pendant la période de vieillissement/dégradation pour tous les types de PLA (Graphique tiré de (16)).

Étant donné que l'état initial du matériau influe davantage sur la durée de vie ( shelf life ) que la méthode de stérilisation, et que la dégradation hydrolytique du PLLA s'accélère en présence d'humidité, il est fondamental que les fabricants contrôlent rigoureusement les propriétés initiales du matériau, les conditions de mise en œuvre ainsi que l'environnement d'emballage ou de stockage, afin de réduire l'exposition à l'humidité et de maximiser la durée de vie à long terme des dispositifs. Bien que la méthode de stérilisation soit importante, son impact demeure secondaire par rapport à l'historique global du matériau et aux conditions de conservation.

5. Exemples de dispositifs médicaux imprimés en 3D à base de PLLA

Les propriétés thermiques, mécaniques et de dégradation uniques du PLLA en font un matériau polyvalent et largement utilisé en ingénierie tissulaire ainsi que dans les applications biomédicales nécessitant des propriétés ajustables (5) (Figure 5). Les principales applications du PLLA traitées ici sont l'ingénierie tissulaire, la libération prolongée de principes actifs et les implants.

Figure 5. Applications cliniques courantes du PLLA imprimé en 3D (Créé avec BioRender.com).

5.1 Implants et dispositifs orthopédiques

Figure 6. Exemples de solutions d'implants imprimés en 3D proposées par Novus Life Sciences.

Le PLLA peut être utilisé pour la fixation d'os fracturés sous forme de vis, de chevilles, de broches et de plaques (voir Figure 4). Il a été démontré que les implants bioabsorbables offrent des résultats de fixation des fractures comparables à ceux des implants métalliques pour les lésions de la main, tant sur le plan de la consolidation osseuse que de la satisfaction des patients (12). Par exemple, Voutilainen et coll. ont mené une étude portant sur 24 arthrodèses du poignet réalisées à l'aide de chevilles en poly(L-lactide) auto-renforcé (SR-PLLA) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les résultats ont montré que 21 des 24 poignets traités ont maintenu avec succès la fusion osseuse, et 22 des 24 patients ont rapporté un soulagement satisfaisant de la douleur après l'intervention chirurgicale (21), étayant ainsi l'utilisation de la fixation par SR-PLLA comme une option thérapeutique favorable.

Le PLLA facilite une consolidation osseuse adéquate en permettant la fusion osseuse et en éliminant les complications nécessitant le retrait du matériel d'ostéosynthèse (12). En réduisant l'effet de protection contre les contraintes (stress shielding), le PLLA peut favoriser activement la guérison du foyer de fracture et stimuler la croissance de l'os cortical environnant. La flexibilité de conception offerte par l'impression 3D permet la création d'implants personnalisés pour le patient, tels que des dispositifs crânio-faciaux ou orthopédiques (voir Figure 5).

Figure 7. Imagerie médicale d'un patient masculin de 16 ans présentant une fracture transversale du cinquième métacarpien de la main gauche. (A) Radiographie préopératoire montrant le foyer de fracture. (B) Radiographie postopératoire démontrant la fixation de la fracture à l'aide d'une plaque bioabsorbable en u-HA/PLLA. (C) Radiographie lors de la visite de suivi final, réalisée à 5 ans et 8 mois, montrant le résultat à long terme après l'intervention chirurgicale. (D) Reconstruction 3D par tomodensitométrie (TDM) du cinquième rayon lors de l'évaluation du suivi final (Graphique tiré de (12)).

5.2 Échafaudages pour l'ingénierie tissulaire

Le PLLA n'est pas forcément l'option la plus appropriée pour les fils de suture en raison de sa vitesse de dégradation relativement lente. Cependant, du fait de ses propriétés mécaniques ajustables et de sa capacité à maintenir une résistance mécanique pendant des périodes prolongées, les fibres de PLLA constituent fréquemment le choix privilégié dans les applications d'ingénierie tissulaire (1,5,7). Les applications des filaments de PLLA en ingénierie tissulaire qui ont fait l'objet d'investigations approfondies comprennent la régénération osseuse et dermique, comme dans les procédures de reconstruction des ligaments et des tendons, ou l'utilisation de stents pour les chirurgies vasculaires et urologiques. En tant que forme d'ingénierie tissulaire utilisant des microsphères injectables, le PLLA peut également être utilisé en chirurgie de reconstruction faciale, dans les matériaux d'embolisation pour les fistules artérioveineuses et les malformations, lors d'hémorragies massives ainsi que pour les tumeurs (1,7,11).

Les échafaudages fabriqués à partir de ce matériau biorésorbable présentent généralement une résistance à la traction plus élevée (60–70 MPa) et un module plus important (2–4 GPa), bien qu'ils affichent un allongement à la rupture plus faible (2–6 %) en comparaison avec d'autres polymères synthétiques tels que le PCL et le PDLA (5,11). Cela les rend adaptés au soutien de la cicatrisation des tissus à haute résistance mécanique, tels que l'os, les ligaments et le derme (5).

5.3 Systèmes de libération de principes actifs

Les microsphères de PLLA ont été utilisées comme vecteurs de libération de principes actifs. Divers médicaments ont été incorporés et libérés avec succès à partir de matériaux à base de PLA (20). Parmi ceux-ci figurent l'ibuprofène, l'amphotéricine B, le paclitaxel, le 5-fluorouracile, la doxorubicine, le kétoprofène, la rifampicine, la salinomycine, la ciprofloxacine et l'ornidazole (20). La nature hydrophobe du PLLA permet de le modifier afin d'accueillir aussi bien des principes actifs hydrophobes qu'hydrophiles (20). La libération contrôlée et les posologies personnalisées grâce à l'impression 3D de systèmes à base de PLLA permettent une administration précise des médicaments (4,10,13), comme l'illustrent les exemples des Figures 6 et 7.

Figure 6. Appareil de contention orthodontique conçu pour la libération de clonidine. L'illustration présente la conception assistée par ordinateur (A), le dispositif imprimé (B) et le dispositif de contention porté à titre d'exemple (C) (Figures tirées de (13)).

Figure 8. Anneaux vaginaux conçus pour la libération de progestérone. Les conceptions assistées par ordinateur ainsi que les versions imprimées sont présentées pour les géométries en forme d'anneau en O (A et D), en Y (B et E) et en M (C et F) (Figures tirées de (10)).

6. Conclusion

Le rayonnement gamma peut avoir un impact significatif sur les propriétés et la dégradation du PLLA. Bien que le rayonnement gamma soit une méthode courante de stérilisation, le rayonnement ionisant à haute énergie peut induire la scission de chaînes, la réticulation et d'autres modifications structurales dans le PLLA qui altèrent ses propriétés mécaniques, thermiques et de biodégradation.

La dose de rayonnement gamma et la formulation spécifique du PLLA sont des facteurs importants pour déterminer le degré de modification de ses propriétés. Les effets du rayonnement sur le PLLA dépendent de la dose appliquée. À de faibles doses (jusqu'à 200 kGy), la dégradation se produit principalement par scission aléatoire des chaînes, provoquant une diminution rapide de la Tm​, de la Tg​ et de la Mn​, qui se stabilise ensuite à des doses plus élevées. Au-dessus de 200 kGy, des réactions de recombinaison ou de réticulation partielle peuvent survenir, affectant la structure du polymère. La présence d'oxygène pendant l'irradiation accélère cette dégradation par des réactions d'oxydation, augmentant la scission des chaînes.

L'utilisation de doses élevées peut accélérer la dégradation du PLLA, ce qui peut s'avérer utile pour des applications à court terme, mais pourrait détériorer la stabilité et les performances à long terme des implants et des dispositifs à base de PLLA. Compte tenu de l'utilisation étendue du PLLA dans les dispositifs médicaux imprimés en 3D, il est indispensable d'évaluer soigneusement les effets de la stérilisation gamma sur ses propriétés et d'envisager des techniques alternatives susceptibles de mieux préserver la fonctionnalité prévue du produit final.

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